手足口病動物模型

一、手足口病病原特征與建模挑戰

1. 核心病原體

• EV71：嗜神經性zui強，易引發腦炎、肺水腫（重癥主因）。

• CA16：與EV71共流行，但神經系統并發癥較少。

• CVB組（CVB1/CVB2）：散發流行，可致心肌炎、腦炎。

• 其他：CA6、CA10等新興病原體（資料未覆蓋）。

2. 建模核心難點

• 種屬屏障：人類腸道病毒難以直接感染常規動物。

• 神經系統癥狀模擬：神經源性肺水腫（NPE）是EV71主要死因，但動物模型難以復現。

• 年齡依賴性：嬰幼兒易感性高，需幼齡動物（如<7日齡乳鼠）。

二、主要動物模型分類及構建方法

小鼠模型（廣泛應用）

1. 乳鼠模型

• 構建：

• 1-7日齡乳鼠腹腔/鼻腔接種EV71或CA16臨床株或適應株。

• 典型癥狀：后肢麻痹、震顫、體重下降（圖1）。

• 適應株改造：

• EV71/MP4株（鼠腦連續傳代）延長敏感期至14日齡，誘導神jing病變。

• 缺陷：適應株關鍵氨基酸突變（如VP1-145G→E），改變毒力特性。

1. 免疫缺陷鼠模型

• AG129小鼠（IFN-α/β/γ受體缺陷）：

• 支持EV71臨床株感染，但無法模擬NPE。

• 應用：抗病du藥物篩選（如單抗治療CA16感染存活率100%）。

1. 轉基因小鼠模型

• hSCARB2受體小鼠（人源清道夫受體B2）：

• 支持EV71直接感染，無需病毒適應。

• 局限：遺傳穩定性不足，且仍缺失NPE病理。

倉鼠模型（新興選擇）

• 敘利亞倉鼠：

• 腹腔/鼻腔接種CVB1后出現類HFMD癥狀（皮疹、神經系統異常）。

• 優勢：成本低于NHP，呼吸道感染途徑更貼近人類。

多病原共感染模型

• EV71+CA16雙感染模型：

• 乳鼠接種，研究交叉免疫及協同致病。

• 揭示CA16可能增強EV71神經毒性。

三、模型評價體系與驗證指標

1. 臨床評分標準

2. 核心實驗室指標

• 病毒學：血清/組織病毒載量（RT-PCR）、中和抗體滴度。

• 病理學：

• 神經元壞死（腦干、脊髓）。

• 肌肉炎癥（早期復制位點）。

• 免疫應答：Th1/Th2細胞因子失衡（如IL-6↑、IFN-γ↓）